Hoy en día no se sabe con certeza cuales son las principales causas que derivan a este tipo de síndrome mental. Este delirio puede presentarse en personas que padecen la enfermedad de la esquizofrenia, depresiones psicóticas muy graves, la enfermedad cerebrovascular, o incluso infecciones cerebrales, incluso se ha descrito en la migraña.
No obstante,a lo largo de la historia se han ido formando varias hipótesis sobre el desencadenamiento de este:

La más aceptada es la de experto australiano en ciencia cognitiva Max Coltheart, el cual asegura que se necesitan dos factores para tener este tipo de delirio:
1."El primero es una anomalía neurobiológica que produce mecanismos neuropsicológicos alterados y que lleva a una experiencia subjetiva altamente anormal".
Esto conlleva la pérdida de la memoria emocional que hace que el paciente experimente una falta extrema de familiaridad con una situación de su vida, su cuerpo o su identidad.
2. "Y la segunda, es que se presente una falla de los mecanismos lógicos que se conoce como el sistema de evaluación de creencias; porque una persona puede tener problemas de despersonalización, pero no llegar a la conclusión de que está muerta".
Para más información, la esencia de los síntomas de negación corporal recuerda algunos síndromes neurológicos de negligencia o falta de reconocimiento de algunas partes del cuerpo. En este sentido, se ha sugerido la existencia de lesiones del lóbulo parietal del cerebro, pero de momento sin evidencias claras, lo cual significa que se carece de datos y argumentos que corroboren esta hipótesis.
Por otro lado, Neurológicamente se cree que está el síndrome de Cotard está relacionado con el delirio de Capgras, trastorno neuropsiquiátrico que afecta a la capacidad de identificación del paciente.
En ambos se cree que el resultado es una desconexión entre las áreas cerebrales que reconocen caras (fusiformes áreas de la cara) y las áreas que las emociones asociadas con ese reconocimiento (la amígdala y el otras estructuras límbicas).
Esta desconexión crea una sensación de que la cara observada no es la persona que pretende ser, y por lo tanto carece de la familiaridad que debe estar asociado con ella. En el delirio de Cotard si el paciente al ver su propio rostro no es capaz de sentir ninguna asociación entre éste y su sentido de sí mismo, provoca en cierto modo el hecho de que lleguen a pensar que no existen.
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